RESPUESTA AL ORGANISMO A DIVERSOS AGENTES PATOGENOS

INFLAMACIÓN
La inflamación (del latín inflamativo: encender, hacer fuego) es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecífica frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascular izados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad innata, estereotipado, en contraste con la reacción inmune adaptativa, específica para cada tipo de agente infeccioso. La inflamación se denomina en medicina con el sufijo -itis (faringitis, laringitis, colitis, conjuntivitis...). El mayor problema que surge de la inflamación es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dañinos como a no dañinos, de manera que provoque lesión en tejidos u órganos sanos.
Inflamación aguda
La fase aguda de la inflamación es sinónimo de reacción inmune innata. En la inflamación aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinámicos, alteración de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.
Cambios hemodinámicos en el calibre y en el flujo
Después de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, se produce vasodilatación e hiperemia activa (aumento de flujo sanguíneo en la zona de la lesión), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Después se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad micro vascular con extravasación de líquido y aumento de la viscosidad sanguínea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parálisis total del flujo). A medida que evoluciona la estasis se produce la orientación periférica (marginación) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio.
Paso por paso (sólo de manera didáctica, ya que estos eventos ocurren superponiéndose) se observa lo siguiente:
1- Vasodilatación arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y vénulas; inducida por la acción de diferentes mediadores sobre el músculo liso vascular, principalmente histamina y óxido nítrico;
2- Aumento de la velocidad del flujo sanguíneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la causa de la aparición de eritema (rojez) en el sitio de la inflamación;
3- Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparición de edema inflamatorio
4- Acumulación anormal y excesiva de sangre: la salida de líquido provoca un aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentración de los glóbulos rojos (congestión venosa);
5- Disminución de la velocidad de la sangre en pequeños vasos (estasis sanguínea);
6- Acumulación periférica de los leucocitos: marginación y pavimentación leucocitaria;
7- Al mismo tiempo, las células endoteliales son activadas por los mediadores de la inflamación, expresando moléculas en sus membranas que favorecen la adhesión de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMN);
8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrófagos) desde los vasos al intersticio: migración celular, con formación del infiltrado inflamatorio.
Asimismo, durante la fase de reparación que sigue a la inflamación aguda y durante la inflamación crónica se produce un fenómeno de proliferación de vasos sanguíneos denominado angiogénesis.
 ALTERACIÓN DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR
En condiciones normales el endotelio no permite la salida de proteínas y el intercambio se produce por pinocitosis. Durante la inflamación, se alteran las bases morfológicas del endotelio por acción de los mediadores químicos, produciéndose una alteración de las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las células que no se encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vénulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasación por rotura. La salida de líquidos, proteínas y células a partir de la sangre se denomina exudación. Es importante distinguir los siguientes conceptos: un exudado es un líquido extracelular que contiene alta concentración de proteínas y restos celulares, muy denso; su presencia implica una reacción inflamatoria; un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en proteínas (contiene sobre todo albúmina); es un ultrafiltrado del plasma debido a la existencia de una diferencia de presión osmótica o hidrostática a través de la pared de un vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio; un edema es un exceso de líquido en el tejido intersticial, que puede ser un exudado o un transudado; el pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo PMN), restos de células muertas y, en muchos casos, microbios.El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden producirse simultáneamente:2
CONTRACCIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES
Es el mecanismo más común, desencadenado por diferentes mediadores, como la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros. Estas sustancias provocan la contracción brusca de los filamentos de actina y miosina de las células endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumentan. Después el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contracción durante más tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas.
Daño endotelial: La necrosis de las células endoteliales provoca su separación de la pared del vaso, creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas severas, como quemaduras, o por la acción tóxica de microbios que afectan directamente el endotelio. Los PMN que se adhieren a las células endoteliales también pueden dañarlas. En este caso, la pérdida de líquido continúa hasta que se forma un trombo o se repara el daño.
Aumento de la transcitosis
El transporte de fluidos y proteínas a través de las propias células endoteliales (y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesículas no recubiertas interconectadas (denominado orgánulo vesiculovacuolar). Parece que VEGF estimula el número y el tamaño de estos canales.
Respuestas de los vasos linfáticos
En condiciones normales, el sistema linfático filtra y controla las pequeñas cantidades de líquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamación, la cantidad de líquido extracelular aumenta, y el sistema linfático participa en la eliminación del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los vasos sanguíneos, los linfáticos también proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede ocurrir que los vasos linfáticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folículos linfoides y al mayor número de linfocitos y macrófagos.
Modificaciones leucocitarias
Los leucocitos fagocitan a los patógenos, destruyen a las bacterias y a los microrganismos, y degradan el tejido necrótico, pero también pueden prolongar la lesión tisular al liberar enzimas, mediadores químicos y especies reactivas del oxígeno (ERO, o también ROS, por sus siglas en inglés; también denominados radicales libres de oxígeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos más importantes en un proceso de inflamación son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y los macrófagos.
El tejido conjuntivo contiene macrófagos y mastocitos, que son células centinelas capaces de reconocer la presencia de microbios, células muertas o cuerpos extraños. Los macrófagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamación, ya que poseen receptores específicos capaces de reconocer microbios y células muertas. Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos producen las citoquinas IL-1 y TNF-α, que desencadenan la inflamación propiamente dicha actuando sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos (sobre todo las vénulas post-capilares), para permitir la migración transendotelial de los leucocitos. Los mastocitos reaccionan al estrés físico que se detecta en los tejidos (calor, frío, presión) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vaso activos que actúan sobre la contracción y la permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como venosos. Como consecuencia de la activación de macrófagos y mastocitos, se produce la liberación de los mediadores químicos de la inflamación. Estos mediadores inducen vasodilatación en la zona afectada, lo que provoca la salida de líquido de la sangre hacia los tejidos, generando un edema. Por esta razón, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al aumento de concentración de los glóbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo sanguíneo (estasis). En estas condiciones hemodinámicas, los leucocitos se redistribuyen en posición periférica, un fenómeno denominado marginación. A continuación, los leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios con las células endoteliales, soltándose y volviéndose a unir. Finalmente, los leucocitos se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migración a través de los capilares (ver el apartado "Diapédesis" de los neutrófilos para un detalle molecular completo).Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un proceso de quimio taxis. Una vez allí, fagocitan los microbios y los destruyen, generando la producción de pus. El pus será eliminado hacia el exterior si la lesión está en contacto con el exterior, o generará un absceso si la zona donde se ha formado el pus está en el interior de un órgano. Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervención quirúrgica en caso de absceso), los macrófagos y los linfocitos proceden a la reparación del tejido dañado por la inflamación aguda. El daño tisular está producido generalmente por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrolíticas y radicales libres que dañan los tejidos. La reparación se produce gracias a los macrófagos, que estimulan a los fibroblastos a sintetizar colágeno y a las células endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la secreción de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparación es siempre incompleta, ya que no se recupera la estructura original: las glándulas y los pelos de la zona no se regeneran. La naturaleza de los leucocitos infiltrados varía según el momento de la respuesta inflamatoria y el tipo de estímulo. En la mayor parte de los casos de inflamación aguda, los neutrófilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados por monocitos en 24-48h. La rápida aparición de los PMN se debe a que son más abundantes en la sangre, responden más rápido a las quimioquinas y se adhieren más fuertemente a las moléculas de adhesión que aparecen en las células endoteliales activadas, como las selectivas E y P. Sin embargo, después de entrar en los tejidos, los PMN tienen una vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen después de 24-48h. Los monocitos responden más despacio, pero no sólo sobreviven en los tejidos, sino que además proliferan y dan lugar a los macrófagos, de manera que se convierten en la población dominante en las reacciones inflamatorias crónicas. Sin embargo, en algunos casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas, los neutrófilos se reclutan de forma continua durante varios días, y en infecciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo.
Mediadores de la inflamación; Estos mediadores son pequeñas moléculas que consisten en lípidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan información específica destinada a las células capaces de utilizar esta información gracias a la presencia de receptores específicos en su membrana plasmática. Los mediadores de la inflamación son de origen plasmático (sintetizados por el hígado) o celular.
Metabolitos del ácido araquidónico; El ácido araquidónico (AA) es un derivado del ácido graso esencial ácido linoleico, con muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolípido en las membranas celulares. El AA se libera por acción de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier célula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vías:  las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, después de ser procesados por enzimas específicas, producen las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrófagos y células endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2);
    Las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.
Los derivados del ácido araquidónico (también denominados eicosanoides) sirven como señales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biológicos, entre ellos la inflamación y la hemostasis. Sus efectos principales son:
    prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre;
    prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;
    tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;
    leucotrienos: LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho más potentes que la histamina);
    lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminución de la inflamación, por lo que intervienen en la detención de la inflamación; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrófilos.
Aminas vaso activas: histamina y serotonina; Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por su importante acción sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en gránulos, dentro de las células que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque también se produce por los basófilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas células producen des granulación, en respuesta a diferentes tipos de estímulos:
    daño físico, como traumatismo, frío o calor;
    unión de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas;
    unión de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a);
    proteínas que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos;
    neuropéptidos (por ejemplo, la sustancia P;
    citoquinas (IL-1, IL-8).
La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vénulas que favorecen la salida del exudado plasmático. Este efecto se realiza a través de receptores H1 presentes en las células endoteliales.
La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Está presente en las plaquetas y en ciertas células neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberación de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colágeno, la trombina, ADP y complejos antígeno-anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso).
Citoquinas
Las citoquinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de información entre las diferentes células durante el proceso de inflamación, la hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las células epiteliales para estimular su renovación son asimismo citoquinas. En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de acción limitado, a excepción de IL-1 y TNF-α, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo información a través de todo el organismo. Las citoquinas liberadas por los macrófagos durante la inflamación van a afectar a las células endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y después los fibroblastos y de nuevo las células endoteliales durante la fase de reparación. La información emitida por una citoquina sólo será recibida por aquellas células que presenten receptores específicos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son múltiples; los principales son:
    la proliferación (factores de crecimiento);
    la diferenciación;
    la migración (quimioquinas);
    la apoptosis (familia TNF);
    acción pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-α);
Algunos mensajes muy importantes, como la estimulación de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisión de la información.



Factor Activador de las Plaquetas
El Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolípidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos, macrófagos y células endoteliales. Sus acciones principales son:
    agregación de las plaquetas;
    vasoconstricción y bronco constricción;
    adhesión leucocitaria al endotelio;
    quimiotaxis;
    degranulación y estallido oxidativo;
    activación de la síntesis de eicosanoides.
Óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro, macrófagos y células endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción corta y local) sobre las células diana, a través de la inducción de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que provocan la relajación del músculo liso (vasodilatación). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que sólo actúa sobre las células muy próximas al lugar de producción. El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rápidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrófagos y otras células son activados por citoquinas (como IFN-γ ) o productos microbianos.


EFECTOS GENERALES DE LA INFLAMACIÓN
Las citoquinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como "hormonas" de la inflamación, y actúan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su acción sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su acción sobre el hígado permite aumentar la síntesis de las proteínas de la fase aguda, que son también antibacterianas (sistema del complemento, proteína C reactiva). La movilización de los PMN a partir de la médula ósea y su activación son efectos decisivos, así como la activación de los fibroblastos durante la fase reparadora.
Detención de la respuesta inflamatoria aguda
Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daños importantes en los tejidos del huésped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos rápidos, sólo mientras persiste el estímulo, tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberación. Los neutrófilos también tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas después de dejar la sangre. Además, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan unas series de señales de STOP que sirven para terminar la reacción de forma activa:
    cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del ácido araquidónico, cambiando los leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas antinflamatorias;
    los macrófagos y otras células liberan citoquinas antinflamatorias, como TGF-β e IL-10;
    producción de mediadores lipídicos antinflamatorios (como resolvinas y protectinas), derivados de ácidos grasos poliinsaturados;
    generación de impulsos nerviosos (descargas colinérgicas) que inhiben la producción de TFN por los macrófagos.
Inflamación crónica
Cuando la inflamación se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se habla de inflamación crónica, en la que coexisten el daño tisular y los intentos de reparación, en diversas combinaciones.2 Puede producirse por mantenimiento de la inflamación aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamación aguda. Este segundo caso es el responsable del daño tisular de algunas de las enfermedades humanas más invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Además, es importante en el desarrollo del cáncer y en enfermedades que anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer. En caso de no resolución se drenan también las bacterias y se extiende la infección por vía linfática: linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos) y linfadenitis (inflamación de los ganglios linfáticos).



CAUSAS
Entre las causas de la inflamación crónica se pueden distinguir:
Infecciones persistentes
En el caso de microbios difíciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos, virus y parásitos. Pueden dar lugar a la formación de granulomas.
Enfermedades mediadas por el sistema inmune
En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera exagerada o inapropiada en relación al agente desencadenante, la inflamación crónica juega un papel importante en el aspecto patológico de las mismas. En estos casos, como la respuesta inmune está sobredimensionada, no produce beneficio, sino daño. Por ejemplo:  en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo produce anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reacción inmune continua que resulta en inflamación crónica y daño de los tejidos; es el caso de la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple; en otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a microbios, como en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reacción frente a las bacterias intestinales;  en las reacciones alérgicas, se produce una respuesta desproporcionada a agentes ambientales comunes, como en el asma bronquial. En este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de inflamación, por lo que se pueden observar características mixtas de la inflamación aguda y crónica.
Exposición prolongada a agentes tóxicos
Dichos agentes pueden ser:
    exógenos, como el polvo de sílice, un material inerte y no degradable, que inhalado por periodos prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis;
    endógenos: la acumulación de lípidos endógenos tóxicos (véase también LDL) en los vasos sanguíneos produce una inflamación crónica de los mismos, causando aterosclerosis.

Características
Mientras que la inflamación aguda se caracteriza por la aparición de cambios vasculares, edema e infiltración de neutrófilos, la inflamación crónica presenta las siguientes características distintivas:
    infiltración con células mononucleares: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas;
    destrucción de tejidos, debido a la persistencia del agente y/o de las células inflamatorias;
    intentos de reconstrucción, remplazando el tejido dañado con tejido conectivo, con proliferación de vasos (angiogénesis) y, sobre todo, fibrosis.
    Además de los infiltrados celulares, en la inflamación crónica es muy importante el crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos, estimulado por factores de crecimiento como VEGF, producidos por macrófagos y células endoteliales.
    Células implicadas en la inflamación crónica

Macrófagos
Los macrófagos son el tipo celular dominante en la inflamación crónica. Son uno de los componentes del sistema fagocítico mononuclear, también denominado sistema retículo-endotelial, que está formado por células originadas en la médula ósea. Los macrófagos son células residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Sin embargo, mientras que los monocitos tienen una vida media corta (1 día), los macrófagos tisulares sobreviven durante meses o años. Según el tejido en el que se encuentran, los macrófagos tisulares reciben nombres diferentes: por ejemplo, los histiocitos del tejido conjuntivo, las células de Kupffer del hígado, las células de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del tejido óseo, la microglía del SNC o los macrófagos alveolares del pulmón. Los macrófagos tisulares son células centinela, conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan receptores específicos capaces de detectar agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unión de estos receptores a sus ligandos produce la activación de los macrófagos, proceso que puede inducirse además por la presencia de citoquinas como el interferón-γ (IFN-γ), una molécula segregada por los linfocitos T activados y por las células NK.
Los productos de los macrofagos activados eliminan microbios e inician el proceso de reparación tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daños tisulares en la inflamación crónica. Entre estos productos, podemos destacar las especies reactivas del oxígeno (ERO) y del nitrógeno, así como las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamación. Algunos de estos productos, como los radicales libres, son tóxicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen otros tipos celulares o inducen la producción de colágeno por parte de los fibroblastos o la angiogénesis. De hecho, podrían existir dos poblaciones diferentes de macrófagos activados, en función del tipo de activación que hayan sufrido: activación por microbios o IFN-γ: producción de sustancias inflamatorias, dañinas para los tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulación, metabolitos del ácido araquidónico);activación por IL-4 y otras citoquinas: producción de sustancias mediadoras de la reparación tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrogénicas, factores angiogénicos como FGF...).La artillería destructiva a disposición de los macrófagos les convierte en unos eficaces combatientes en la lucha contra la invasión por agentes patógenos, pero se convierte en un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los propios tejidos. Por ello, la destrucción de tejidos es un elemento característico de la inflamación crónica, ya que a diferencia de la inflamación aguda, en la que los macrófagos desaparecen cuando se elimina la causa (mueren o entran en las vías linfáticas), en la inflamación crónica los macrófagos se acumulan, aumentando los daños colaterales.



Linfocitos
Los linfocitos son células que se movilizan en la respuesta específica del sistema inmune, activándose con el objetivo de producir anticuerpos y células capaces de identificar y destruir el microbio patógeno. Los macrófagos segregan citoquinas (sobre todo TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada. Las interacciones entre linfocitos y macrófagos son bidireccionales, ya que los macrófagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas (sobre todo IFN-γ) con una potente capacidad de activar macrófagos. De manera que una vez que los linfocitos entran en acción, la inflamación tiende a agravarse, convirtiéndose en crónica y severa.
Células plasmáticas
Las células plasmáticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su función consiste en la producción de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el microbio patógeno, o en ocasiones contra antígenos endógenos (en las enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con inflamación crónica (como la artritis reumatoide), las células plasmáticas, linfocitos y células presentadoras de antígenos se acumulan en nódulos similares a los ganglios linfáticos, que contienen incluso centros germinales bien definidos. Estos nódulos se denominan órganos linfoides terciarios.
 Eosinófilos
Los eosinófilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en infecciones por parásitos. Estos leucocitos tienen gránulos que contienen la proteína básica principal, una proteína catiónica muy básica que es tóxica tanto para los parásitos como para los tejidos. Tienen por ello un papel importante en la destrucción de tejidos en reacciones inmunes, como las alergias.
Mastocitos
Los mastocitos, como los macrófagos, son células centinelas ampliamente distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estrés físico (calor, frío, presión), y participan tanto en la inflamación aguda como en la crónica. En sus membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de hipersensibilidad inmediata, estimulan la degranulación, liberando mediadores como histamina y prostaglandinas. Este tipo de reacción ocurre en las reacciones alérgicas, pudiendo llegar a producir un choque anafiláctico. En la inflamación crónica, como presentan una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la inflamación, en función de las circunstancias.
Neutrófilos
Aunque los neutrófilos (PMN) son característicos de la inflamación aguda, en muchos casos de inflamación crónica puede detectarse la presencia de PMN durante meses, bien debido a la persistencia de la infección o de mediadores producidos por los linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infección bacteriana crónica del hueso) o en el daño crónico de los pulmones inducido por el humo del tabaco y otros irritantes





LA FAGOCITOSIS

La Fagocitosis es una característica importante de la inmunidad innata celular, llevada a cabo por células llamadas fagocitos, que engloban o comen, patógenos y partículas
Rodeándolos exteriormente con su membrana hasta hacerlos pasar al interior de su
Citoplasma. Los fagocitos generalmente patrullan en búsqueda de patógenos, pero pueden ser atraídos a ubicaciones específicas por las citosinas. Al ser englobado por el fagocito, el patógeno resulta envuelto en una vesícula intracelular llamada fago soma que a continuación se fusiona con otra vesícula llamada lisosoma para formar un
Fagolisosoma. El patógeno es destruido por la actividad de las enzimas digestivas del
Lisosoma o a consecuencia del llamado "chorro respiratorio" que libera radicales libres de oxígeno en el fagolisosoma. La fagocitosis evolucionó como un medio de adquirir
Nutrientes, pero este papel se extendió en los fagocitos para incluir el englobamiento de patógenos como mecanismo de defensa. La fagocitosis probablemente representa la forma más antigua de defensa del huésped, pues ha sido identificada en animales
Vertebrados e invertebrados.
Las células dendríticas son fagocitos en los tejidos que están en contacto con el ambiente externo; por lo tanto están localizados principalmente en la piel, la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. Se llaman así por su semejanza con las dendritas neuronales, pues ambas tienen muchas proyecciones espiculares en su superficie, pero las células dendríticas no están relacionadas en modo alguno con el sistema nervioso. Las células dendríticas actúan como enlace entre los sistemas inmunes innato y adaptativo, pues presentan antígenos a las células T, uno de los tipos de célula clave del sistema inmune adaptativo.

Mecanismo más elaborado y eficaz, que interviene cuando los patógenos o cualquier sustancia extraña han sobrepasado la barrera epitelial. Es llevado a cabo por células especializadas, denominadas fagocitos: leucocitos poliformonucleares (PMN), monocitos circulantes y macrófagos fijos en los tejidos, que están capacitadas para ingerir partículas opsonizadas con anticuerpos o componentes del complemento y además pueden identificar e ingerir muchos microrganismos directamente; todo lo cual logran por poseer receptores en la superficie sus membranas, que reconocen al fragmento Fc de las inmunoglobulinas, a componentes comunes de numerosos patógenos y a componentes activados del complemento. Cuando el agente atraviesa la barrera
Epitelial, se produce inmediatamente una reorganización de fagocitos en el epitelio
Conectivo, con tres consecuencias importantes:

1.     El reconocimiento, la ingestión y la destrucción del patógeno por los macrófagos, así como migración de PMN hacia el área (este proceso suele ser suficiente para prevenir la infección que comienza). Ahora bien, los microrganismos pueden protegerse de la acción de los fagocitos evadiéndolos, como lo hacen los de vida extracelular al recubrirse de polisacáridos capsulares que dificultan su identificación, o logrando sobrevivir dentro del fago soma como las micobacterias intracelulares.
2.    La secreción de citosinas: importantes componentes que actúan para desencadenar la próxima fase de defensa del hospedero.

3. Los macrófagos (no los neutrófilos) devienen células presentadoras del antígeno       (CPA) y asumen el importante papel de inducir la respuesta inmune adaptativa, mediante la concentración y el procesamiento de los antígenos extraños, unidos a los propios (clase I ó II) del complejo mayor de histocompatibilidad, estimulando de esta forma a los linfocitos; en tanto la liberación de citosinas determina la forma o el tipo de respuesta adaptativa que se desarrollará.



OPSONIZACION


Opsonizacion es un proceso en el que los agentes patógenos están recubiertos con una sustancia llamada opsonina, que marca el agente patógeno a cabo para la destrucción por el sistema inmune. Una vez que un agente patógeno ha sido opsonizadas, es asesinado por uno de los dos mecanismos. El patógeno puede ser ingerido y asesinado por una célula inmune, o muertos directamente, sin la ingestión.
El proceso de sacrificio y la ingesta de un patógeno que se llama fagocitosis. Las células llamadas fagocitos ingieren los agentes patógenos y luego matarlos al exponerlos a sustancias químicas tóxicas. Las sustancias químicas están almacenadas en la membrana de las pequeñas parcelas de la envolvente de los fagocitos, y estos paquetes se han disparado a abrir cuando un fagocito ingiere un patógeno.

Opsonizacion patógeno también provoca la muerte en un segundo mecanismo llamado celular dependiente de anticuerpos citotoxicidad, en el que las células inmunes directamente a matar a los patógenos, sin la ingestión de ellos. En este proceso, los anticuerpos actúan como opsoninas, a continuación, activar las células inmunes llamadas granulocitos. Estas células liberan sustancias químicas tóxicas en el medio ambiente alrededor de los agentes patógenos para matarlos. Además de matar a los patógenos, este proceso también causa daño a los tejidos a través de la inflamación.

Opsonizacion de patógenos tales como bacterias y virus es necesario porque tanto las células inmunes y células de patógenos están cargadas negativamente. Esto significa que es difícil que una célula se mueva lo suficientemente cerca de un patógeno para iniciar la ingestión o eliminación directa. La evolución de opsoninas resuelve este problema porque tienen receptores que reconocen y se unen a las moléculas de proteína en las células inmunitarias. Por lo tanto, cuando un agente patógeno ha sido recubierto en opsoninas, los receptores en la opsoninas puede obligar a las células inmunes, con lo que las células lo suficientemente cerca de los patógenos para permitir la ingestión o eliminación directa.
Hay varias sustancias diferentes que pueden actuar como opsoninas; todas estas son proteínas que actúan en el sistema inmunológico. Dos tipos de anticuerpos llamados IgE e IgA son opsoninas. IgG está activo en la sangre y tejidos, e IgA está activo en las superficies mucosas, como las vías respiratorias, sistema urogenital, y el intestino. Varias proteínas que actúan en el sistema del complemento también opsoninas. El sistema del complemento es una cascada de reacciones entre un número de proteínas diferentes. El resultado final de la cascada es la Opsonizacion de agentes patógenos, así como de patógenos a través de la muerte directa de la formación de una proteína compleja que las punciones agujeros en las paredes de la célula bacteriana.

Existen varios tipos de enfermedad genética hereditaria puede causar defectos en la Opsonizacion. Por ejemplo, las personas con enfermedades que provocan deficiencias en el sistema del complemento son más susceptibles a las infecciones, especialmente infecciones bacterianas. Las enfermedades que afectan a los linfocitos B, las células que producen anticuerpos, también conducen a una mayor susceptibilidad a la infección. Las personas con estas deficiencias inmunitarias, tienen diferentes niveles de riesgo para las infecciones graves e incluso mortales con agentes patógenos que no causa enfermedad en personas sanas.



FIEBRE

La fiebre, definida como una elevación de la temperatura corporal superior a los 37,7 °C, es, en realidad, una respuesta de protección ante la infección y la lesión, considerada como una estimulación del sistema inmunitario del organismo. La fiebre es provocada por un tipo de monocitos conocidos como pirógenos, obligando al cuerpo a que produzca los suyos propios como un modo de defensa ante cualquier infección posible. Sin embargo, las infecciones no son la única causa de la fiebre, a menudo, puede no ser una respuesta inmunológica.

Por lo general, la fiebre tiene una causa obvia como una infección provocada por algún virus o bacteria, algún tipo de cáncer, una reacción alérgica, trastornos hormonales, ejercicio excesivo, enfermedades autoinmunes, lesión del hipotálamo (glándula endocrina encargada de regular la temperatura del cuerpo; es como un termómetro) o por la excesiva exposición al sol. La fiebre, debido a sus potenciales efectos beneficiosos, se discute si debe ser tratado de forma rutinaria. La fiebre beneficia al sistema inmunológico para combatir de forma más eficiente a los "invasores" aumentando y mejorando la movilidad y la fagocitosis de los leucocitos, bajando los niveles de endotoxina, incrementando la proliferación de las células T y mejorando la actividad del interferón.